Hepatotoxicidade
O metabolismo do paracetamol está intimamente relacionado com a sua toxicidade.
Inicialmente, o paracetamol sofre glucuronidação e sulfatação, daí resultando conjugados hidrossolúveis que são eliminados maioritariamente na urina e parcialmente na bílis. No entanto, uma parte do paracetamol sofre biotransformação oxidativa pelo citocromo P450 originando N-acetil-p-aminobenzoquinonaimina (NAPQI). Os mecanismos que originam este metabolito ainda não são totalmente conhecidos, mas sabe-se que a sua remoção é feita por conjugação com a glutationa (GSH). [1]
Adicionalmente, são também excretados na urina compostos derivados do ácido mercaptúrico, da cisteína e derivados hidroxilados como o 3-hidroxiparacetamol, não estando associados a mecanismos de toxicidade. [2] De notar, que enzimas como a prostaglandina sintetase e a mieloperoxidase também exercem actividade metabólica. [2, 3]
No entanto, quando o paracetamol é administrado em doses tóxicas, os níveis de glutationa diminuem substancialmente o que leva a um aumento do NAPQI. [3]
Assim, sendo o NAPQI um composto eletrofílico altamente reactivo, vai-se ligar ao grupo cisteína das proteínas formando adutos. As proteínas alvo desta inibição são citosólicas (“APA-binding protein”, tetrahidrolatoformil desidrogenase, GSH transferase e gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase), mitocôndriais (glutamato desidrogenase e aldeído desidrogenase) e proteínas do retículo endoplasmático (calreticulina, glutamina sintetase), entre outras. [4, 5]
Embora as ligações covalentes entre o NAPQI e as proteínas celulares tenha um papel importante na hepatotoxicidade do paracetamol, esta parece depender de uma multiplicidade de eventos.
De facto, o NAPQI tem a capacidade de oxidar a glutationa, o NADPH e proteínas transportadoras de Ca2+. Assim, haverá uma alteração na homeostasia do Ca2+, inibição da Na+/K+ATPase e um aumento dos níveis de espécies reactivas de oxigénio e azoto. [4, 5]
Consequentemente, um conjunto de eventos pode ocorrer simultaneamente como: um aumento dos níveis de óxido nitrico, a formação de peroxinitrilo, peroxidação lipídica [2], depleção dos níveis de ATP, activação de endonucleases, formação de aductos no DNA e libertação de factores apoptóticos (cyt-c, Hsp10, Hsp60). [4-6]
Assim, esta cascata de acontecimentos levam a danos irreversíveis nos hepatócitos, nomeadamente a nível mitocôndrial, levando à necrose hepática. [4, 5]
Figura 1 - Mecanismo proposto para a ativação do paracetamol a um intermediário tóxico, reativo, N-acetil-p-aminobenzoquinonaimina (NAPQI). (Adaptada de Timbrell, J.,2009, p 317) [4]
Figura 2 - A cascata de eventos que ocorre no fígado após administração de uma dose tóxica de paracetamol. (Adaptada de Timbrell, J.,2009, p 317) [4]
O sistema imunitário tem um papel igualmente importante, sendo que, os macrófagos reconhecem os hepatócitos danificados. Após o reconhecimento, eles estimulam a libertação de citocinas inflamatórias como (IL-1, IL-10, IL-6, TNF-alfa). Neste ponto, os hepatócitos ser reconhecidos por linfócitos e regenerar ou entrar em apoptose. [7]
Figura 3 - O papel do metabolismo e do sistema imunitário nos danos hepáticos causados por uma overdose de paracetamol. (Adaptada de Tujios, S. et al., 2011) [7]
1. McGill, M.R., et al., The mechanism underlying acetaminophen-induced hepatotoxicity in humans and mice involves mitochondrial damage and nuclear DNA fragmentation. J Clin Invest, 2012. 122(4): p. 1574-83.
2. Bessems, J.G. and N.P. Vermeulen, Paracetamol (acetaminophen)-induced toxicity: molecular and biochemical mechanisms, analogues and protective approaches. Crit Rev Toxicol, 2001. 31(1): p. 70-91.
3. Thomas, S.H.L., Paracetamol (acetaminophen) poisoning. Pharmacology & Therapeutics, 1993. 60(1): p. 91-120.
4. Timbrell, J., Principles of Biochemical Toxicology. 4th ed. 2009, New York: Informa Healthcare. 313-321.
5. Doulls, C., Toxicology - The Basic Science of Poisons. 7th ed. 2008: The McGraw-Hill Companies. 569-571.
6. Rannug, U., et al., An evaluation of the genetic toxicity of paracetamol. Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, 1995. 327(1–2): p. 179-200.
7. Tujios, S. and R.J. Fontana, Mechanisms of drug-induced liver injury: from bedside to bench. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2011. 8(4): p. 202-211.