Nefrotoxicidade
A consequência não-hepática mais frequente da intoxicação por paracetamol é a falência renal, que pode ocasionalmente ocorrer na ausência de necrose hepática. Cerca de 1-2% dos pacientes com overdose de paracetamol apresentam insuficiência renal. Por este motivo, e ao contrário do mecanismo envolvido na hepatotoxicidade, aquele envolvido na toxicidade renal não está completamente esclarecido. [3]
Biópsias renais demonstraram uma necrose predominantemente tubular proximal mas também distal, com descamação das células tubulares para o interior do nefrónio, bem como dos ductos colectores. [1,2]
A fisiopatologia da toxicidade renal é maioritariamente atribuída, tal como acontece na toxicidade hepática, à activação metabólica local do paracetamol pelo citocromo P450 (isoenzima 2E1) e pela consequente reação do metabolito NAPQI com constituintes vitais celulares aí presentes [1] (Fig.1).
Para além disso, e apesar da glutationa ser tradicionalmente considerada destoxificante, os seus conjugados foram implicados na formação de compostos nefrotóxicos. [3]
Como verificado no fígado, a ligação covalente dos metabolitos reativos do paracetamol ao tecido renal e a sua consequente toxicidade é promovida pela depleção da glutationa e reduzida pelo cloreto de cobalto e pelo piperonil butóxido, ambos inibidores da atividade do citocromo P450 renal. O Metilcolantreno, que induz o citocromo P450 hepático mas não renal, não potencia esta nefrotoxicidade. [1]
No entanto, outros mecanismos foram também identificados como potenciais promotores de nefrotoxicidade. Um deles está relacionado com a prostaglandina endoperoxidase sintetase (PGES), apesar de a sua ação ser maioritariamente atribuída à intoxicação crónica pelo paracetamol do que propriamente à aguda (Fig.2). Esta associação pode ser explicada pelo fato de esta enzima se ligar com tão elevada afinidade ao composto, que os metabolitos reativos se formam mesmo em doses terapêuticas. A PGES é uma enzima presente no rim, responsável pela activação do paracetamol a metabolitos tóxicos, mais provavelmente a NAPQI. Sendo assim, a consequência será a mesma descrita anteriormente: formação de metabolitos tóxicos, ligação covalente a proteínas celulares, seguida de morte celular e necrose tecidual. [3]
Figura 1 - Mecanismo de nefrotoxicidade mediado pelo citocromo P450. (Adaptada de Clinical Pharmacology & Toxicology, Department of Medicine, University of Toronto) [4]
Figura 2 - Mecanismos de toxicidade aguda e crónica em rins de coelho, que se pensa serem semelhantes aos ocorridos no Homem. (Adaptada de Bessems, JGM., 2001) [3]
A enzima N-desacetilase foi igualmente implicada na nefrotoxicidade do acetominofeno, apesar do seu papel não ser completamente conhecido. O que se sabe é que esta enzima atua sobre o paracetamol ou o NAPQI, desacetilando-os a p-aminofenol, que é depois convertido a um radical livre, que é capaz de se ligar a proteínas celulares. Este processo pode ocorrer em ação combinado com o sistema enzimático CYP450, mas apenas foi demonstrado em modelos animais. [3]
1. Thomas, S.H., Paracetamol (acetaminophen) poisoning. Pharmacol Ther, 1993. 60(1): p. 91-120.
2. Mazer, M. and J. Perrone, Acetaminophen-induced nephrotoxicity: pathophysiology, clinical manifestations, and management. J Med Toxicol, 2008. 4(1): p. 2-6.
3. Bessems, J.G.M. and N.P.E. Vermeulen, Paracetamol (Acetaminophen)-Induced Toxicity: Molecular and Biochemical Mechanisms, Analogues and Protective Approaches. Critical Reviews in Toxicology, 2001. 31(1): p. 55-138.
4. Toronto, U.o. Kinetics and Pharmacology - Acetaminophen Metabolism. [cited 2015 15/05]; Available from: http://www.clinpharmtox.utoronto.ca/Page1207.aspx.